机械通气及手术刺激常导致肺损伤，并可引起机体通气血流比（V/Q）失衡、肺萎陷及复张功能障碍，复合手术创伤可激发体内一系列炎症反应，形成创伤后炎症反应综合征。年美国胸科／危重症医学会提出，全身炎症反应综合征（SIRS）引起各种炎症介质过量释放和炎症细胞过度激活，免疫功能抑制，最终可导致多器官功能障碍综合征（MODS）。因此，急性肺损伤（ALI）往往是MODS的第一步反应，预防和减轻肺损伤对保证肺功能正常有着重要意义。近年来乌司他丁（UTI）在临床应用中显示出一定疗效，张孟元教授通过解析相关研究，深入探讨UTI对于手术患者肺组织的保护作用及其可能的作用机制。

UTI与ERAS理念

机体的应激反应由手术创伤激活后，通过下丘脑引起血中促肾上腺皮质激素（ACTH）、去甲肾上腺素（NE）等激素浓度的快速升高，进而分泌大量糖皮质激素及儿茶酚胺，维持较高的血糖及血压，而持久激烈的应激反应可使机体产生不同程度的组织器官功能损害。因此，积极探索降低应激反应、保护组织器官的有效药物或方法，对机体的快速康复、改善预后具有重要意义。

近年来，相关研究发现，乌司他丁（UTI）作为一种从人尿中分离纯化出的广谱蛋白酶抑制剂，其具的多种生物学作用与ERAS理念有诸多契合点，如抗炎、稳定溶酶体膜、抗凝、抗氧化等，合理使用UTI，将进一步促进加速康复外科（ERAS）理念的传播，促使其在重症胰腺炎、心肌炎、急性肺损伤等重大疾病中的应用。

UTI独特的生化特性

UTI是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，可以抑制多种促炎性蛋白酶，如胰蛋白酶、粒细胞弹性蛋白酶、透明质酸酶、α－糜蛋白酶、缓激肽、丝氨酸蛋白酶等，也能抑制磷脂酶A2、脂肪酶等脂肪分解酶，降低的炎症细胞因子水平，减少炎症介质产生和释放。

UTI分子具有与细胞膜受体识别和结合的位点，加上第10位丝氨酸上带负电荷的硫酸软骨素糖链，使其具有稳定细胞膜和溶酶体膜的作用。在体外实验中，UTI对鼠肝脏和肾脏皮质细胞中分离得到的溶酶体表现出明显的膜稳定作用，从而获得了UTI稳定溶酶体膜活性的直接证据。

多环节阻断肺损伤

炎症、休克、体外循环手术和缺血再灌注损伤可造成组织缺血缺氧，增加机体内氧自由基、血小板活化因子、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等炎性介质的产生。一项于年发表的动物研究表明，UTI能阻断炎症介质与白细胞之间的效应联系，降低血浆C反应蛋白（CRP）含量和髓过氧化物酶活性；减少内脏血管通透性和组织含水量，改善微循环及组织缺血缺氧；降低微血管通透性，减少血管内液体丢失，减轻内脏组织水肿；抑制烫伤小鼠全身炎症反应，发挥抗炎、抗休克、抗组织缺血等作用，从而从多个环节阻断肺损伤。

UTI是天然的炎症调节介质，其独特的生化特性不仅可以抑制多种血浆蛋白酶的活性，还可抑制炎症介质的产生和释放，减轻炎症细胞对气道的浸润，明显改善炎症反应，显著减轻患者的炎症反应、降低CRP水平，提高患者的氧合指数，改善有炎症反应导致的呼吸功能紊乱和预后。

在一项于年发表在IntensiveCareMed的研究中，纳入印度7家医院、共计例患有严重脓毒症的随机受试者，实验组患者在发生一个或多个器官衰竭的48小时内随机接受静脉注射乌司他丁，对照组患者则静脉注射安慰剂。研究结果表明，静脉注射UTI降低了严重脓毒症患者的死亡率。

UTI对围术期抗凝系统的影响如下：①UTI通过抑制炎症介质的释放，防止细胞因子的级联反应，抑制白细胞的过度激活，阻断细胞因子、炎症介质、白细胞间的恶性循环，从而保护内皮细胞，减少内皮下胶原暴露的机会，阻断了内源性凝血途径的启动；②UTI能防止手术侵袭下的血流动力学变化，促进机体血液循环，保护血细胞，改善患者术后血液的高凝状态；③UTI可改善血小板花生四烯酸代谢，减少血栓素B2的产生，对抑制血小板释放活性物质、维护血小板正常聚集功能、维护血管正常舒缩功能及内皮细胞完整性具有重要意义；④UTI能抑制凝血因子Xa、Ⅻ、Ⅷ，阻止凝血酶原转变为凝血酶，调节凝血系统，降低乳酸水平，改善微循环和组织灌注，减轻缺血再灌注损伤；⑤UTI可抑制纤溶酶，降低血浆纤维蛋白原，改善炎症因子导致的病理性高凝状态，阻断凝血－炎性反应相互促发的恶性循环，减轻由于凝血系统异常导致的组织器官损害，保护脏器功能，进而抑制围术期纤溶系统的激活。

UTI的内皮保护作用主要体现在以下两个方面：UTI通过抑制中性粒细胞分泌弹性蛋白酶，减轻内皮细胞损伤；UTI还可以保护内皮细胞，改善内皮功能。一项于年发表在BMCEmergencyMedicine的动物研究表明，UTI减轻内皮细胞损伤和炎性浸润，抑制血管内皮生长因子（VEGF）的释放，明显保护内皮，改善血管通透性，增加组织灌注；作用于内皮祖细胞，改善内皮功能，修复肺泡毛细血管屏障，从而减轻肺充血、水肿和渗出，改善肺的氧合功能和顺应性。

此外，有学者报道，UTI联合口服激素亦有益于间质性肺炎患者炎症反应的控制，减轻肺间质纤维化，改善肺泡的弥散功能。

综上所述，UTI可通过稳定溶酶体膜、抑制溶酶体内水解酶活性、抗炎、抗组织缺血等作用机制，减少血管外肺水体积，降低肺血管阻力，减少肺损伤，保护并改善肺功能。张孟元教授认为，UTI在ERAS实践中中具有良好的应用前景和应用潜力，但在围术期运用UTI同时，也需要通过评估肺泡动脉氧分压差（A-aDO2）、呼吸指数、脱机后呼吸频率和幅度、肺部干湿啰音情况等临床指标，综合监测肺功能。

右美托咪定与UTI的联合应用

右美托咪定是一种高选择性α2肾上腺能受体激动剂，于年经美国食品药物监督管理局（FDA）批准用于重症监护病房患者的镇静。至此之后，越来越多的研究不断证实了其在术中镇静、术中术后镇痛、改善术后认知，减少术后谵妄等领域的有效性。UTI是一种经人尿液提取的蛋白酶抑制剂，可抑制多种酶的水解而达到控制炎症反应的目的，在重症胰腺炎、心肌炎、急性肺损伤中均有应用。现有的基础研究证实右美托咪定和UTI单独使用对急性肺损伤具有保护作用。

随后，国内研究者进行了右美托咪定联合UTI作用的相关实验研究。一篇于年发表在《中国病理生理杂志》上的动物研究通过血气分析及肺组织病理学检查可知，在脂多糖诱导的大鼠急性肺损伤模型中，右美托咪定联合UTI可降低肺损伤的发生。

一项于年发表在《中国药房》的荟萃分析共纳入80例单肺通气肺叶切除术的患者，通过观察右美托咪定联合UTI对单肺通气（OLV）患者应激反应指标、血管外肺水值（EVLW）和肺血管通透性指数（PVPI）等参数的影响，首次探索了联合用药的肺保护作用。研究表明，右美托咪定和UTI的抗炎作用具有剂量依赖性，临床剂量抗炎作用不佳。由于大剂量右美托咪定及UTI用于临床会带来严重并发症，因此实验采用临床相关剂量及联合用药方式，右美托咪定联合乌司他丁可明显减轻肺叶切除术患者的应激反应，改善EVLW和PVPI等指标，从而发挥肺保护效应。至于实验中观察到的右美托咪定联合UTI的抗炎、肺保护作用是单纯的叠加还是有协同作用仍需进一步研究。

基于以上研究成果和研究思路，张孟元教授团队进行了深入探索，旨在观察术中应用右美托咪定复合UTI对老年急腹症患者术后肺功能的影响。该项研究共纳入80例老年急腹症患者急症手术，所有患者被随机分为对照组（C组）、右美托咪定组（D组）、UTI组（U组）和右美托咪定复合UTI组（D＋U组）。四组患者分别于术前行动脉血气分析，计算氧合指数，并测定血清TNF-α和IL-8的浓度；记录术后拔管时间，重症监护病房（ICU）带管时间、ICU治疗天数、总的住院时间及术后肺部并发症及死亡率。研究结果表明，老年急腹症患者术中联合应用右美托咪定和UTI可减轻术后炎症反应，对术后肺功能有保护作用。

综上，右美托咪定具有良好的镇静、镇痛及抑制交感神经反射等作用，而且抑制多种炎性细胞因子释放而发挥抗炎作用。UTI可抑制TNF-α、IL-8等炎性细胞因子释放而发挥抗炎作用。联合应用右美托咪定和UTI可通过抑制中性粒细胞在肺组织的浸润，减少活性氧类物质、蛋白酶及炎性细胞因子的释放，减轻肺组织炎性反应和氧化反应，从而降低肺泡毛细血管通透性、促进肺泡内液体清除而减轻肺水肿，对术后肺功能发挥保护作用。在老年急腹症患者术中联合应用右美托咪定和UTI，能够减少患者术后炎性介质的释放，减轻炎性反应，减少术后肺部并发症，从一定程度上改善肺功能，有利于患者预后。

小结

目前基于UTI在围术期肺保护中的众多研究成果，可以归纳为以下几点：①UTI由于其抗炎、抗凝、抗休克等药理作用可广泛用于重症胰腺炎、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、SIRS、MODS等多种疾病的治疗。②联合应用右美托咪定和UTI，抑制炎性因子释放，可有效发挥抗炎作用、肺保护作用。但是两种药物作用是单纯的叠加还是协同作用仍有待进一步研究。

医师简介

张孟元教授

医院

麻醉科主任

?李偲教授：基于全麻过程中保护性肺通气策略的思考

?安海燕教授：全麻过程中需要保护性肺通气策略

?高巨教授：基于ERAS理念下肺通气保护与“肺－脑”交互

?姚尚龙教授专访：浅谈围术期肺保护

?热点与争鸣｜米卫东教授：如何正确实施保护性肺通气策略

?热点与争鸣｜张马忠教授：保护性肺通气有益于患者预后吗？

完整内容请见22期《麻醉·眼界》杂志

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