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翻译：医院胃肠肿瘤外科审校：梁逸超中国医院结直肠肛门病外科目的：我们在同时性的、转移灶不可切除的无症状Ⅳ期结直肠癌患者中，评估接受原发灶切除术（primarytumorresection，PTR）续贯化疗的患者相比接受单纯化疗的患者的生存优势。方法：这是一项开放的前瞻性随机对照试验（ClnicalTrials.gov注册号：NCT）。从年5月至年4月，在12医院中将48例诊断为转移灶不可切除的、原发灶无症状的结直肠癌患者按1:1比例进行随机化分组，其中PTR组26例、化疗组22例。主要终点是两年总生存率，次要终点为与原发灶、PTR相关的并发症发生率以及转变为可切除状态的转化率。结果：PTR组的两年癌症特异性生存率显著高于化疗组（72.3%vs.47.1%，P=0.）。但是，PTR组和化疗组的两年总生存率比较差异无统计学意义（69.5%vs.44.8%，P=0.）。化疗组原发灶相关的并发症发生率为22.7%。PTR相关的并发症发生率为19.2%，严重并发症发生率为3.8%。在PTR组和化疗组中，转化为可切除状态的占比分别为15.3%和18.2%。结论：PTR续贯化疗组虽然能比接受单纯化疗组带来更高的两年癌症特异性生存率，但其并未显著提高两年总生存率。1.引言根据全球癌症统计数据，结直肠癌（CRC）是第三大最常见的癌症，也是与癌症相关的死亡的第二大主要原因[1]。在CRC患者初诊时，被诊断为有远处转移的IV期患者占全部CRC病例的20％[2]。在IV期CRC的治疗中，原发灶切除术（PTR）被用以缓解与肿瘤相关的并发症，并避免发生一些危及生命的情况，如难治性出血、肠梗阻和穿孔。然而，对于无症状的、同时性的转移灶不可切除的CRC患者，是否需要预先PTR仍存在争议。无症状IV期CRC患者行PTR，可预防因原发灶肿瘤引起的即将发生的梗阻和紧急情况。由于这些并发症与死亡率和并发症率增加相关，因此首选先行PTR以避免可能在化疗期间发生的肿瘤相关并发症。另外，PTR后肿瘤负荷的减少有望增加潜在的生存率。几项回顾性研究和荟萃分析报告了PTR与先行化疗相比具有生存优势[3-5]。根据Tarantino等人对监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库的分析[6,7]，与前期化疗相比，PTR可以延长总生存和癌症特异性生存。此外，荷兰的一项全国性研究发现，与单独化疗相比，PTR后行全身化疗显示出生存获益[8]。相反，前期化疗也被广泛用于无症状IV期CRC的初始治疗。化疗联合分子靶向药物的现代全身化疗的进展，使转移性CRC患者的生存从6个月显著提高到近24个月[9,10,11,12,13]。在美国，对IV期CRC患者的时间趋势分析表明，尽管PTR手术率在当前时代下降了，但生存率却有所提高[14]。另外，对于无症状转移性CRC患者，PTR作为初始治疗的缺点是初始化疗延迟和发生术后并发症的潜在风险。PTR在无症状转移性CRC患者中的生存获益仍存在争议。由于缺乏随机对照试验的结果以及来自存在异质性患者选择的回顾性数据的局限性，难以验证PTR的肿瘤学作用。因此，本研究旨在一项多中心随机对照试验中评估无症状、同时性转移灶无法切除的CRC患者，与前期化疗相比PTR随后化疗是否能提高生存率和降低并发症率。2.结果研究时间为年5月至年4月。由于缺乏患者入组和资金支持，研究提前结束。年10月至年5月招募患者。最终数据收集于年4月30日。中位随访时间为15.0个月（四分位间距（IQR）为8.5–21.5个月）。来自韩国12家医院的52例患者被随机分为两组：仅进行前期化疗组（Arm1，n=25）和进行PTR后化疗组（Arm2，n=27）（图1）。根据意向性治疗（ITT）协议，对第1组的22例患者和第2组的26例患者进行了评估。排除了未接受治疗的4名患者；另有4名患者失访。最终，在第1组中有21例患者，在第2组中有23例患者。2.1患者基线特征PTR组和前期化疗组之间在年龄、性别、体重指数、美国麻醉医师学会（ASA）评分、体力活动状态（PS）评分或合并症方面无统计学差异。两组中乙状结肠是最常见的原发癌部位。前期化疗组中50.0％的患者发生肝转移，PTR组中61.5％的患者发生肝转移。前期化疗组和PTR组分别有45.5％和23.1％出现同时性多发转移，但这一差异在统计学上无统计学意义（p=0.）。两组分别有54.5％和76.9％的患者仅存在单个转移瘤。两组间初始癌胚抗原（CEA）水平无显著性差异（表1）。PTR，原发肿瘤切除；BMI，体重指数；ASA，美国麻醉医师学会；ECOG，东部合作肿瘤小组；CEA，癌胚抗原。连续变量描述为平均值±标准偏差（范围）；*，中位数（四分位间距，IQR）；分类变量描述为n（％）；[?]学生t检验；[??]Mann–WhitneyU检验；[?]卡方检验；费舍尔的精确测试。2.2前期化疗组的临床表现（1号臂）如表2所示，在前期化疗组中，转移瘤初始无法切除的转化成可切除的几率为18.2％。在采用姑息性一线药物治疗-FOLFIRI联合靶向药物（两名西妥昔单抗患者和两名贝伐单抗患者）-的情况下，肝转移灶的大小减少了，使其中的4例患者的转移瘤达到可切除（18.2％）。4名（18.2％）患者在化疗期间接受了手术。2名患者接受姑息性PTR，2名患者因肠梗阻接受手术治疗。在前期化疗组中，有5名患者（22.7％）需要介入治疗，其中3例（13.6％）插入了胃肠道支架，而2例（9.1％）采用了补救性放疗。LAR，低位前切除术；AR，前切除术；Rt,右；PTR，原发灶切除；GI,胃肠道;*由于转换为可切除状态而进行的手术；**用于姑息性原发灶切除的手术。2.3PTR组的临床表现（2号臂）在化疗之前，进行PTR以完全切除原发肿瘤。在8例（30.8％）患者中分别进行了直肠前切除和低位直肠前切除。16名患者（61.5％）行开腹手术和10名（38.5％）行腹腔镜手术。有3例患者（11.5％）行PTR时进行了同期（转移瘤）手术。PTR手术后的平均住院时间为11.8±6.7（范围6–34）天。三名患者由于感染性休克、全身无力或术后肠梗阻，在术后30天内再入院。一例患者（3.8％）在术后30天内因肺炎合并脓毒症而死亡。PTR后的初始辅助化疗在PTR后的24.8±11.4天内开始。病理报告显示，有65.4％的患者为T3期肿瘤，并且88.5％的原发性肿瘤为中分化。平均肿瘤大小为6.0cm，阳性区域淋巴结平均数目为5.0。19例患者（73.1％）发生了淋巴脉管侵犯。在PTR组中，转移性肿瘤初始不可切除的转化为可切除性肿瘤的几率为15.3％（表3）。PTR，原发肿瘤切除；CAA，结肠肛管吻合术；*，在术后30天内进行评估。2.4化疗方案两组中最常见的一线化疗是FOLFIRI方案（PTR组患者为73.1％，前期化疗组患者为90.9％）。前期化疗组比PTR组更常使用抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗。FOLFOX化疗是姑息化疗最常用的二线方案（PTR组患者为53.8％，前期化疗组的为45.5％）。有多种方案被用作三线化疗（表S1）。FL，5-氟尿嘧啶+亚叶酸;VEGF，血管内皮生长因子；EGFR，表皮生长因子受体。2.5PTR和前期化疗组之间的并发症比较在前期化疗组中，原发性肿瘤相关并发症的发生率为22.7％。三例（13.6％）患者发生了了IIIa级肠梗阻，而两例（9.1％）患者发生了IIIb级肠梗阻。6例（27.3％）患者发生了了化疗相关的I级毒性。PTR后有5例（19.2％）患者发生了术后并发症。仅一例发生严重术后并发症（3.8％），为一名患者因PTR后出现肺炎并伴有脓毒症而出现V级并发症。与PTR相关的I–II级并发症的发生率为15.4％。在这项研究中，PTR后没有吻合口漏。在PTR组中，化疗相关毒性占I级并发症的26.9％。一名患者在化疗期间出现了由肺炎引起的IV级并发症（表4）。PTR，原发肿瘤切除；HFS，手足综合症。2.6生存结果PTR组与前期化疗组相比两年总体生存率没有显著的（统计学）差异，尽管有很大的差别（PTR组为69.5％，前期化疗组为44.8％，P=0.）。但是，PTR组的2年癌症特异性生存率显著高于前期化疗组（PTR组为72.3％，前期化疗组为47.1％，p=0.）（图2）。3.讨论在本试验中，与仅进行前期化疗相比，无症状CRC伴不可切除的同时性转移瘤的无症状CRC患者的PTR后行全身化疗显示改善了的2年癌症特异性生存率。但是，PTR加化疗后的两年总体生存率与前期化疗相比，没有统计学差异。尽管PTR后3.8％的患者发生了严重的术后并发症，但22.7％的患者在前期化疗期间发生了与肿瘤相关的重大并发症。无症状IV期CRC患者进行PTR的目的，是预防原发性肿瘤相关并发症。尽管肿瘤在诊断时无症状，但随着疾病的进展，可能发生危及生命的肿瘤相关并发症，包括肿瘤大出血、肠梗阻或穿孔。另外，化疗相关的骨髓抑制削弱了潜在的恢复，增加了这些急诊情况下的死亡率。相比之下，有报道称联合化疗患者的急诊干预率相对较低（11–14％）[15,16]。在Poultsides等人的回顾性研究中[15]，涉及同步IV期CRC的患者接受三药化疗，无论贝伐单抗是否作为初始治疗，其中7％的患者由于原发性肿瘤梗阻或穿孔而需要急诊手术，而4％的患者需要治疗干预。McCahill等[16]报道，接受mFOLFOX6联合贝伐单抗治疗但未进行PTR的患者，其24个月的主要并发症率累计发生率为16.3％。在我们的研究中，22.7％的患者在前期化疗期间发生了原发性肿瘤梗阻，其中三例（13.6％）患者接受了结肠支架置入治疗，两例（9.1％）患者接受了急诊手术。在本研究中观察到的与原发性肿瘤相关性并发症与先前在回顾性研究中报告的那些具有可比性，且主要的均为III级或以上并发症。相比之下，本研究中PTR术后仅3.8％的患者发生了主要并发症。在临床环境中，很难预测无症状转移性CRC患者化疗期间治疗干预的必要性。每个患者的无症状肿瘤在大小、浸润深度和肠腔向心性缩窄的程度都不相同。这些差异决定了在化疗之前进行PTR的挑战性。根据原发性肿瘤相关并发症的风险，定期进行内窥镜检查并将无症状肿瘤进行亚组分类，是确定是否应在无症状IV期CRC患者中进行PTR的有用工具。在本试验中，PTR后化疗的2年癌症特异性生存率高于单纯化疗。有人担心，由于恢复缓慢和潜在的术后并发症，因PTR而延迟全身化疗可能会对生存有不利的影响。然而，PTR术后开始化疗的时间间隔为术后24.8天，平均住院时间为11.8天，与主要的结直肠切除术的相当[17,18]。尽管一名患者由于PTR后出现肺炎并伴有败血症的主要并发症而难以开始化疗，但大多数患者接受化疗并无困难。大多数与PTR相关的并发症仅限于I–II级并发症。一些回顾性分析表明，接受PTR的患者具有更好的初始体力状况，这可能会混淆两年生存率的结果[19]。但是，我们的试验是随机的，结果表明PTR组的两年肿瘤特异性生存率优于前期化疗组。PTR的一些优势是可以快速恢复、减少术后并发症并预防化疗期间潜在的肿瘤相关并发症，这些优势可能在改善肿瘤特异性生存中发挥作用。相比之下，尚不清楚PTR是否对整体生存有益。许多回顾性研究和荟萃分析报告了与单纯化疗相比，PTR后化疗的生存获益[4,20,21]。但是，在我们的试验中，尽管PTR组的生存率要高得多，但与前期化疗组相比生存获益没有统计学意义。在我们的研究中观察到的差异可与JCOG研究的首次中期分析的结果相媲美，该研究是一项比较PTR加化疗与单独化疗比较的随机III期试验[22,23]。该试验的中位生存时间，接受PTR加化疗的患者为25.9个月，而仅接受单纯化疗的患者为26.7个月（p=0.69）[23]。随着新型化疗药物的开发，患者的生存率逐渐得到了提高。根据FIRE-3研究的报道，单独行FOLFIRI方案治疗的患者的总生存期为17.4个月，贝伐单抗联合化疗的患者的生存期延长至25.0个月，联合西妥昔单抗的患者的生存期延长至28.7个月[24,25]。年至年美国人群的国家队列研究显示，尽管PTR率降低，但IV期CRC的总体生存率有所提高[14]。因此，大家认为越来越少需要手术来提高生存率。但是，在对该数据库进行倾向评分匹配分析以消除混淆因素后，接受PTR的患者和接受预化疗的患者的总生存率和肿瘤特异性生存率同时增加[6]。新型化疗药物的发展提高了接受PTR后化疗的患者以及仅接受化疗的患者的总体存活率。在本研究的各组之间，转移灶转化为切除的几率相当：前期化疗组的为18.2％，PTR组的为15.3％。尽管有假说，PTR后的手术压力和炎性状况可能会对生存产生不利影响，但无论有无进行PTR，两组均对化疗产生了良好的反应。尽管当前的临床指南不建议姑息性PTR，但应综合研究PTR化疗后的总体生存获益，并考虑治疗反应和原发性肿瘤进展的潜在风险。尽管本研究试图评估PTR在不可切除的转移性CRC治疗中的作用，但仍有一些不可避免的局限性。首先，研究的早期终止导致数据的缺乏和较短的随访期，从而导致较低的统计效能。研究招募过程中的困难和研究经费的突然中断是完成这项研究的障碍。特别是，在涉及外科手术的临床试验中，顺利完成手术并成功地达到最终目标比在涉及医学干预的临床试验更加困难。对于患者以及外科医生而言，积极参与进行PTR等外科手术对患者和外科医生都具有挑战性。此外，在等待最终结果的同时，还需要持续的研究经费和支持以完成本研究。其次，我们没有评估生活质量，这是选择IV期CRC治疗方法的重要因素。第三，两组的左半结肠癌发生率均高于右半结肠癌。另外，本研究排除了腹膜转移的患者，其导致肠梗阻的频率比转移至其他转移部位的频率高。第四，尽管本研究中的大多数患者都接受了推荐的化疗方案治疗，但仍有一些患者无法接受这种治疗。最后，我们没有进行基因分析以鉴定可能从PTR中受益的无法治愈的IV期CRC患者。然而，这项研究的结果至关重要，因为我们评估了PTR在同质研究人群中的肿瘤学影响，在该人群中，由于随机因素，混杂因素有所减少。术后并发症的低发生率和在不延迟化疗的情况下预防原发性肿瘤可能发生的并发症的可能性，使PTR在IV期CRC患者中成为一种有益的治疗选择。正在进行IV期不可治愈的CRCCRC患者的同步随机对照试验（SYNCRCRONOUS（ISRCTN试验注册号：）和CAIRO4（ClinicalTrials.gov标识符：NCT））[22,26,27]。预计在不久的将来报道这些试验的综合结果时，PTR的作用将得到很好的定义。4.材料和方法

4.1研究设计

这是一项在韩国的12医院进行的开放标签、前瞻性、随机对照试验。筛选所有患者，然后按1：1比例将其随机分为两个组之一：臂1（仅前期化疗）和臂2（PTR后进行化疗）。分配到臂1的患者在随机分组后的两周内接受了无PTR的化疗。臂2的患者在随机分组后的两周内接受了PTR，然后在PTR后的两个月内开始接受化疗。PTR的定义为原发肿瘤完全切除（R0切除）、切缘阴性、淋巴结清扫。化疗方案是根据韩国国家健康保险局的指南确定的。在最初的研究方案中，预期招募期为三年，随访期为两年。这项研究是根据《赫尔辛基宣言》和《良好临床实践指南》进行的，每个参与机构都获得了自己机构审查委员会的批准（No.3--）。详细的研究方案已出版并注册（ClinicalTrials.gov标识符：NCT）[28]。4.2参与者评估诊断为可切除的结肠癌或直肠上段癌，具有不可切除的转移性病灶，无原发性肿瘤相关症状（包括肠梗阻，顽固性出血和穿孔）的20岁以上患者。其中，在获得知情同意后，纳入东部合作肿瘤小组（ECOG）评分为0–2，ASA得分小于3的患者。距肛缘小于10cm的中低位直肠癌、原发灶不可切除的或腹膜转移癌的患者被排除在研究以外。不完全的PTR（R2切除）的患者也被排除在外。不可切除的转移灶定义为位于两个相邻肝叶的转移瘤在切除后无法保留肝组织的、残留肝体积小于总肝体积的30％、超过五个转移性肺部病变、需要切除的范围大于肺叶切除术，即使病变数目少于五个肺转移也会导致呼吸功能不足的，或者转移到脑、骨骼、颈部、纵隔或腹膜后区域的[28]。4.3样本量计算和随机化这项研究假设，第2组的2年总生存率将比第1组提高10％（分别为31％和21％）。根据不等式设计，进行了双向对数秩检验，α误差为0.05，功效为80％。退出率预计为10％。使用PASS12版（NCSS统计软件，美国犹他州凯斯维尔）对每组位患者进行样本量计算。将患者按照1：1的随机分配比例分为2组，按年龄（70vs.≥70）、ECOG表现状态（0vs.1-2）、ASA评分（1-2vs.3）和靶向药物（使用或不使用）。4.4研究终点和结局指标这项研究的主要终点是比较PTR组和前期化疗组的两年总生存率。化疗开始后每三个月对患者进行一次随访。次要终点测量了原发肿瘤相关的并发症发生率，PTR相关的并发症发生率以及化疗后变为可切除状态的转化率。使用Clavien-Dindo分类法对PTR后的所有不良事件进行手术并发症分级[29]。根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.0版，评估与化疗相关性毒性[30]。在第2组患者中评估了与PTR相关的并发症，在第1组患者中评估了肿瘤相关的并发症。化疗期间的中性粒细胞减少未报告为化疗相关的毒性，因为在大多数接受化疗的患者中可观察到该情况。两组均评估了研究期间转移灶初始无法切除的变为可手术切除肿瘤的转化率。4.5数据收集与监控所有临床数据均记录在eVelos系统中，该系统是韩国国家癌症中心提供的基于网络的临床研究管理系统。最终数据由主要研究人员确认。整个过程，包括数据收集、记录和不良事件报告，均由在每个中心进行认证的委员会进行监控。中期结果每年报告给韩国的卫生和福利部。4.6统计分析使用SPSS23（SPSSINC。，美国伊利诺伊州芝加哥）和SAS9.3（SASInstituteInc.，美国北卡罗来纳州卡里）进行软件分析。使用卡方检验或Fisher精确检验比较分类变量。使用学生t检验或Mann-WhitneyU检验分析连续变量。使用Kaplan-Meier方法估算了两年的总生存期。小于0.05的p值被认为具有统计学意义。5.结论与单纯化疗相比，PTR续贯化疗可改善无症状IV期CRC患者的两年肿瘤特异性生存率。与化疗期间发生的原发性肿瘤相关并发症相比，PTR相关的主要并发症很少。p值为0.的边际显著性可能表明PTR可能具有生存优势，尽管我们的数据并未显示两年总体生存率有明显的统计学差异。从正在进行的随机对照试验结果中进行的综合分析，可能为无症状同步治愈的转移性CRC患者中PTR联合化疗的作用提供了答案。致谢作者们感谢钟茂南（韩国首尔延世大学医学院预防医学与公共卫生系）和HyeSunLee（韩国首尔延世大学医学院生物统计学协作组）进行了统计分析；还感谢马萨诸塞州MiSunPark对该试验的数据管理。补充材料以下内容可在线访问：


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